SIDA & VIH

Introduction

Le SIDA(ou AIDS) est une maladie apparue en 1981 aux USA chez des homosexuels, caractérisée par l’effondrement des défenses immunitaires d’où SIDA = syndrome d’immunodéficience acquise. Il est du au VIH (ou HIV), identifié en 1983 par le Pr. Montagnier.

Il affecte aujourd’hui plus de 40 millions de personnes dans le monde, quelle que soit leur sexualité : c’est un problème mondial.

Qu’est-ce que le SIDA et comment un virus peut-il entraîner un effondrement des défenses immunitaires ?

1. Le SIDA dans le monde

Le SIDA touche toutes le populations dans le monde, c’est une pandémie et il a déjà fait environ 25 millions de morts. En 2001, plus de 40 millions de personnes étaient contaminées, dont 2,7 millions d’enfants.

En 2004, plus de 3 millions de personnes sont mortes du SIDA dans le monde, dont plus de 2,2 millions en Afrique subsaharienne.

On compte, dans le monde, 5 millions de nouveaux cas de SIDA par an en 2001 :

- en Union Européenne, ce taux était de 6500 / an en 2003 et 13250 cas de nouvelles infections par le VIH étaient diagnostiquées en 2003.

- en France, 1715 nouvelles infections par le VIH ont été diagnostiquées entre mars et décembre 2003.

Plus de 60% des personnes atteintes du VIH vivent en Afrique subsaharienne, soit environ 28 millions de personnes : l’Afrique est le « berceau » de cette maladie et la situation y est dramatique, car aucune prévention n’y est faite, les préservatifs ne sont pas utilisés et les traitements coûtent trop cher. Le continent africain pourrait éviter 43 millions de nouveaux cas de sida au cours des 20 prochaines années si l'aide extérieure augmentait de manière significative et si des investissements massifs étaient réalisés dans le domaine de la santé et de la prévention, selon un nouveau rapport d'ONUSIDA en mars 2005.

2. La transmission du VIH

Elle se fait par l’intermédiaire des liquides organiques :

A – Par voie sanguine :

- transfusion et injection de produits sanguins (plaquettes, globules rouges). Cela a contaminé beaucoup d’hémophiles, mais ce risque est actuellement très limité dans les pays industrialisés, car les donneurs de sang sont dépistés systématiquement, ce qui n’est pas le cas en Chine, où il n’y a pas de dépistage et où le matériel de prélèvement n’est pas stérilisé entre chaque donneur…on y estime 1 million de nouveaux cas par an.

- partage d’aiguilles de seringues et accessoires contaminés pour les toxicomanes (en France, les seringues sont maintenant en vente libre pour éviter cela) et pour les donneurs / receveurs dans les pays non industrialisés.

B – Par voie sexuelle

Le virus est présent dans les sécrétions génitales, sperme et sécrétions vaginales : il peut donc être transmis lors d’un rapport sexuel, entre homosexuels ou hétérosexuels. C’est le principal mode de contamination : 70 à 80% des cas, en recrudescence, car les personnes se protègent de moins en moins avec les préservatifs…(hétérosexuels)

C – Transmission mère-enfant

- Le VIH est capable de traverser la barrière placentaire et de contaminer le fœtus pendant la grossesse ; cependant il peut aussi contaminer le nouveau-né lors de l’accouchement. Selon les experts, la prise d’un seul médicament anti-sida (AZT), même à un stade avancé de la grossesse (après la 28^ème semaine), permet de limiter le risque de contamination.

Juillet 2004 : l’OMS conseille d’administrer de l’AZT à partir de la 28e semaine de grossesse et une dose unique de névirapine pendant l’accouchement. Quant au nouveau-né, il est recommandé de lui administrer une dose unique de névirapine à la naissance et de l’AZT durant une semaine. Cependant, les traitements à base de névirapine, destinés à prévenir la transmission du virus de la mère à l’enfant, peuvent rendre les mères résistantes à un autre médicament anti-sida de la même classe thérapeutique

- Le VIH peut aussi se trouver dans le lait : il y a alors contamination du nouveau-né lors de l’allaitement.

==> Pour qu'il y ait transmission du virus VIH, deux conditions sont nécessaires:

- la présence du virus doit être en quantité suffisante dans un liquide ou fluide biologique,

- une « porte d'entrée » pour recevoir ce liquide contaminant : toutes les muqueuses, surtout si elles présentent des plaies ou des infections. Il s'agit de la bouche, du vagin, de l'anus, du gland.

Cependant, le VIH est relativement fragile et ne survit pas en dehors de l’organisme.

3. Les caractéristiques structurales du VIH

Le VIH a une enveloppe virale, formée de sa membrane hérissée de protéines, gp 120 et gp 41. D’autres protéines forment les capsides : p17 (externe) et p24 (interne) ; d’autres sont associées au matériel génétique.

Le matériel génétique est constitué de 2 molécules d’ARN, situées à l’intérieur de la capside : c’est donc un rétrovirus (puisque son matériel génétique n’est pas l’ADN). Ce virus a une forte variabilité : des mutations de son ARN sont fréquentes, d’où des difficultés à mettre au point un vaccin contre lui.

Il a donc une enzyme essentielle : la transcriptase inverse (ou reverse transcriptase), qui lui permettra de convertir son ARN en ADN.

Il existe 2 VIH : VIH 1 et VIH 2 moins répandu. (Des virus voisins existent aussi chez certains animaux : SIV chez les singes et FIV chez les chats).

4. La propagation du VIH dans l’organisme

A – De l’entrée du virus dans l’organisme aux cellules cibles

Après son entrée dans l’organisme et quelque soit le mode de contamination, le VIH est entraîné par le sang et la lymphe jusqu’aux ganglions lymphatiques et jusqu’à la rate : organes lymphoïdes 2res, où se trouvent des réserves de cellules immunitaires telles que les macrophages, lymphocytes B et T (prêtes à intervenir dans n’importe quel cas d’infection).

==> c’est là que le VIH rencontre ses cellules cibles.

B – Les cellules cibles du VIH

Lorsque le VIH s'attaque à une cellule cible, il s'attache à celle-ci via sa glycoprotéine de surface, la molécule gp120, au niveau d'une porte d'entrée composée de la molécule CD4 (protéine membranaire = marqueur) ainsi que de co-récepteurs appartenant à la famille des récepteurs de chimiokines, dont les principaux sont le CCR5 et le CXCR4.

Les cellules qui peuvent être infectées par le VIH sont donc :

- les macrophages, dérivés des monocytes, ainsi que les monocytes

- les lymphocytes T : LT4 uniquement, qui ont le CD4 (les LT8 ont le CD8 et le VIH ne peut s’y accrocher)

NB : les cellules dendritiques du système nerveux central ont aussi le marqueur CD4.

C – L’entrée du VIH dans les cellules cibles (voir TP avec cycle du VIH)

- la molécule gp120 de l’enveloppe virale du VIH se lie à la molécule CD4 et au CCR5 des cellules cibles

- cette fixation entraîne un changement de conformation de la gp120, ce qui permet avec l’aide de la gp41, la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane de la cellule cible

- il y a alors pénétration de la capside dans la cellule cible (le reste du VIH ne pénètre pas) puis cette capside se désintègre (décapsidation)

==> Il y a libération de l’ARN et de la transcriptase inverse dans la cellule cible (et ils ne sont plus accessibles par notre système immunitaire)

D – La multiplication du VIH dans les cellules cibles

- la transcriptase inverse transcrit l’ARN en ADN

- l’ADN est intégré au génome de la cellule cible, grâce à une enzyme, l’intégrase, d’où formation de « pro virus ». Ceux-ci restent cachés pendant plusieurs années avant de continuer leur multiplication, échappant ainsi aux traitements médicamenteux.

- après plusieurs années de latence, il y a transcription de l’ADN en ARNm, qui passe par les pores nucléaires et est traduit en protéines virales : elles s’associent à l’ARN viral et permettent de former de nouveaux VIH

- les nouveaux VIH quittent la cellule par bourgeonnement, ce qui cause sa destruction

- les virus formés se retrouvent alors dans le sang et la lymphe : leur taux (ou charge virale : nombre de copies de VIH / mL de plasma) augmente et celui des cellules cibles, macrophages et LT4 surtout, diminue.

==> Macrophages et LT4 sont donc des réservoirs de VIH et participent à la dissémination de ce virus dans tous les tissus. Il y a infection rapide de tout l’organisme et le VIH se retrouve dans les organes lymphoïdes 2res, dont les ganglions lymphatiques, puisqu’ils contiennent macrophages et LT4.

5. Les étapes de l'infection : les réponses de l'organisme au VIH

A – La primo-infection

Elle est marquée par de discrets symptômes d’infection (fièvre, gonflement des ganglions lymphatiques), dus à la multiplication rapide des VIH : la charge virale augmente et le nombre de cellules cibles, dont les LT4, diminue. Il y a ensuite diminution de la charge virale : il y a donc mise en jeu d’une réponse immunitaire, avec sécrétion d’anticorps anti-VIH et formation de LT8.

Cela signifie que 2 types de défenses immunitaires sont mis en jeu pour lutter contre le VIH : des anticorps et des cellules, les LT8.

B – La phase asymptomatique

La charge virale est moins importante, les anticorps anti-VIH et les LT8 restent en quantité importante : ce sont donc les effecteurs des réponses immunitaires mises en jeu, qui continuent à être formés, pendant plusieurs années. Ces réactions produisent le gonflement des ganglions lymphatiques et sont :

- la production d’anticorps anti-VIH qui vont immobiliser les VIH, sans les détruire, mais cette immobilisation est nécessaire pour qu’ils puissent être détruits par la suite ;

  - la formation de LT8, cytotoxiques (toxiques pour des cellules) qui vont détruire les cellules infectées par le VIH : macrophages et LT4, qui diminuent alors de plus en plus, car ils sont aussi détruits lors de la multiplication des virus par bourgeonnement. Le nombre de virus augmente alors à nouveau de plus en plus.

C – La phase symptomatique

C’est la phase du SIDA déclaré avec affaiblissement des réponses immunitaires, du à la destruction des LT4 indispensables à ces réponses. Il y a alors une très grande sensibilité à toutes les maladies, bactériennes et virales, appelées « maladies opportunistes » car elles profitent de l’affaiblissement du système immunitaire pour se développer : pneumonies, mycoses, zona, etc….elles sont de plus en plus nombreuses au fur et à mesure que le nombre des LT4 diminue.

6. La détection de la présence du VIH : la séropositivité

La séropositivité est la présence (=positivité) d’anticorps anti-VIH dans le sang (séro = provient du mot sérum, formé à partir du plasma sanguin).

A – Le test ELISA

Il permet de repérer la présence dans le sang d’anticorps anti-VIH par une réaction immuno-enzymatique : s’il y a présence d’anticorps, une coloration apparaît, plus ou moins intense selon la concentration des anticorps dans le sérum, le sujet est séropositif. Cependant, cette méthode n’est pas toujours fiable : si le test est fait trop tôt après la contamination, le taux d’anticorps formés est trop faible et le test est négatif, alors que le sujet est infecté. De même, des individus peuvent être déclarés séropositifs à tort, ayant des anticorps contre d’autres virus de formes proches de celles des anti-VIH et réagissant lors du test ELISA, car ils peuvent aussi se fixer sur les antigènes viraux du VIH

Dans tous les cas, il faut alors confirmer la séropositivité par une autre méthode : le Western blot.

B – Le Western Blot

Cette méthode permet de tester la présence des protéines spécifiques du VIH-1 et du VIH-2 : gp 120, gp 41,….

Les protéines p et gp du VIH sont séparées selon leur masse moléculaire sur un gel par électrophorèse et transférées, par migration, sur un support solide telle une membrane de nitrocellulose. On a alors des bandelettes-tests prêtes pour le dépistage.

Le sérum à tester est déposé sur cette membrane (B). Un témoin est réalisé avec le sérum d’un individu non infecté par le VIH (A). Une protéine repère (PR) nonVIH permet d’aligner les bandes.

Si le sérum contient des anticorps anti-VIH, ceux-ci sont des anti-gp120, anti-gp41, anti-p24, ….ils se fixent donc sur la bandelette aux différents endroits où se trouvent les protéines du VIH et sont révélés ensuite par une réaction immuno-enzymatique : il y a coloration aux endroits où sont fixés les anticorps anti-VIH (sujet B).

Ce test, beaucoup plus fiable confirme ou non la séropositivité d’un individu


C – Les traitements mis en jeu : les anti-rétroviraux

La phase asymptomatique peut durer plus ou moins longtemps, selon ces traitements (16 ans au plus actuellement)

Ces traitements sont des médicaments qui vont agir à différents moments du cycle du VIH, pour le bloquer :

- inhibiteurs de la transcriptase inverse, tels que l’AZT, la néviparine, DDI, 3TC, D4T... On distingue deux types d’inhibiteurs en fonction de leur mode d’action : des analogues nucléosidiques et des analogues non nucléosidiques.

     - inhibiteurs de l’intégration de l’ADN viral formé au génome des cellules cibles

   - inhibiteurs de la protéase nécessaire lors de l’assemblage des protéines virales pour former les nouveaux VIH, tels que l’indinavir, saquinavir, ….Les antiprotéases bloquent l’action de cette enzyme, privant l’enveloppe des virus de leur caractère infectieux : leurs protéines de surface ne reconnaissent plus les récepteurs CD4 des lymphocytes.

Actuellement, les médecins donnent un mélange d’au moins 3 de ces inhibiteurs : trithérapie, avec 2 inhibiteurs de la transcriptase inverse et 1 antiprotéase. Cependant, ils sont à l’origine d’effets secondaires (nausées, vomissements,..) qui font que des malades ne suivent pas toujours ce traitement, le VIH reprend alors sa multiplication.
 
Cependant, des cas de plus en plus nombreux apparaissent de résistance aux médicaments : en 1992, le premier cas de transmission d’un virus résistant à l’AZT est décrit. En 1996 les premières transmissions de virus résistant à un autre médicament anti-SIDA apparaissent. Enfin, dès 1998, des cas de transmission de virus multi résistants, porteurs de mutations les rendant résistants aux antiprotéases et aux inhibiteurs de la transcriptase inverse– c’est-à-dire résistant à des trithérapies. [la résistance du virus aux inhibiteurs de protéase est devenue un problème sérieux et complexe : au moins 11 des 99 acides aminés de la protéase HIV peuvent se modifier et quand même produire un virus viable]

Actuellement, aucun médicament ne peut stopper la reproduction virale suffisamment, mais ces médicaments améliorent l’espérance de vie et la qualité de vie des malades 

Conclusion

Le SIDA est du au VIH qui affecte essentiellement les lymphocytes T4, indispensables aux réponses immunitaires de notre organisme. La diminution progressive des LT4 infectés par le VIH entraîne l’effondrement de nos défenses immunitaires, permettant ainsi le développement des maladies opportunistes, qui sont à l’origine du décès des malades.

Les traitements sont de plus en plus efficaces, mais il faut encore les améliorer et la mise au point d’un vaccin anti-VIH est à l’étude.